Wallis, khi mới năm tuổi, đã nói dối tuổi của mình để được thử vai cho vai chính của phim Beasts of the Southern Wild, vai diễn đầu tiên của cô, vì độ tuổi tối thiểu để được thử vai là sáu. Cuối cùng cô đã vượt qua 4000 ứng viên để giành được vai Hushpuppy, một đứa trẻ thần đồng quật cường sống cùng người cha đang hấp hối trong khu rừng lầy lội bẩn thỉu ở Louisiana.[12] Đạo diễn Benh Zeitlin phát biểu với tờ The Daily Beast rằng khi ông thẩm định Wallis, ông ngay lập tức nhận ra điều mình đang tìm kiếm và đã thay đổi kịch bản của Beasts cho phù hợp với tính cách mạnh mẽ của cô. Khả năng đọc, tiếng hét lớn và kỹ năng ợ hơi khi được yêu cầu của Wallis đã gây ấn tượng với đạo diễn và khiến cô giành được vai diễn.[10] Zeitlin cũng đã nhận định rằng "đó chỉ là cảm giác đằng sau đôi mắt của cô ấy".[13]

Bộ phim được công chiếu lần đầu tại Liên hoan phim Sundance tháng 1 năm 2012 với nhiều đánh giá cao, giành được Giải thưởng lớn của Ban giám khảo. Tháng 5 năm 2012, Wallis bay tới Pháp để tham dự buổi công chiếu phim tại Liên hoan phim Cannes. Bộ phim đã nhận được nhiều sự hoan nghênh và khen ngợi với sự thể hiện xuất sắc của Wallis và giành được giải thưởng Caméra d'Or danh giá cho Phim điện ảnh đầu tay xuất sắc nhất. Ngày 10 tháng 1 năm 2013, khi mới 9 tuổi, Wallis đã trở thành ứng viên trẻ nhất được đề cử giải Nữ diễn viên chính xuất sắc nhất của Lễ trao giải Oscar và là người trẻ thứ ba trong tất cả các hạng mục.[14] Tuy nhiên, Wallis chỉ mới sáu tuổi trong quá trình quay phim.[15] Wallis ngoài là diễn viên nhí người Mỹ gốc Phi đầu tiên được đề cử giải Oscar, thì cô cũng là người đầu tiên sinh ra trong thế kỷ 21 được đề cử cho một Giải thưởng Hàn lâm.

Wallis có một vai diễn trong phim 12 Years a Slave (2013), và hợp tác lần thứ hai với Sundance trong phim ngắn tên là Boneshaker. Năm 2014, cô thủ vai Annie Bennett Stacks trong phim Annie. Quvenzhané đã làm nên lịch sử khi là người Mỹ gốc Phi đầu tiên đóng vai Annie.[16] Vì vậy Wallis đã được đề cử Giải Quả cầu vàng cho Nữ diễn viên chính xuất sắc nhất trong phim điện ảnh - hài kịch hoặc ca nhạc và nhận được khen ngợi từ hầu hết các nhà phê bình, dù cho bộ phim được cho là một bản chuyển thể kém hơn nhiều so với bản nhạc kịch Broadway kinh điển.[17] Tháng 5 năm 2014, Wallis được nêu tên là gương mặt đại diện của Armani Junior, dòng sản phẩm cho trẻ em và thanh thiếu niên của Giorgio Armani. Điều này làm cô bé trở thành sao nhí đầu tiên trở thành gương mặt đại diện của một thương hiệu cao cấp.[18]

Wallis cũng góp mặt trong "Lemonade", bộ phim ngắn năm 2016 của Beyoncé và xuất hiện trong video âm nhạc "Formation". Vào tháng 10 năm 2017, cô đã phát hành hai cuốn sách dành thiếu nhi là: Shai & Emmie Star in Break an Egg! (nói về tình bạn) và A Night Out With Mama (nói về đêm tại lễ trao giải Oscar của cô với mẹ mình).[19] Cô tiếp nối chúng với hai cuốn sách nữa là: Shai & Emmie Star in To the Rescue! và Shai & Emmie Star in Dancy Pants! vào năm 2018.[7][20]

Cô cũng là thành viên của Học viện Khoa học và Nghệ thuật Điện ảnh nhánh Diễn viên từ năm 2018.[21]